Deseori răspunsul imun implică o reacţie normală; dar există situaţii când apar răspunsuri subliminale (răspuns hipoimun) sau supraliminale (răspuns hiperimun) - când complexele antigen-anticorp ce se formează pot fi depozitate la nivel tisular, cauzând leziuni locale, sau în anumite afecţiuni (cum sunt: tuberculoza, bruceloza) celulele infectate (limfocitele T, macrofagele, celulele epiteloide) pot fi agresionate.
Mecanismele efectoare ale răspunsului imun sunt diferite:
- inactivarea exotoxinelor (difterică, tetanică, streptococică etc) prin acţiunea anticorpilor specifici
- activitatea bactericidă (efecte fie citotoxice, fie citolitice):
- sistemul Complement activat
- limfocitele T: celule Tc, celule K, macrofage - în cursul reacţiilor celulare
- mobilizarea fagocitelor spre situsul inflamator, cu participarea complexelor imune, a C3a, C5a (anafilatoxine, chemotaxine);
- în procesul de îndepărtare a agenţilor patogeni, moleculele de IgE se vor lega de celulele mastocitare, care la rândul lor vor elibera mediatori biologici cum sunt: histamine, serotonina, bradikinina etc.
În desfăşurarea acestor mecanisme de apărare, sunt implicate diferite tipuri de acţiune, în funcţie de "tipul" agresorului infecţios: mecanism antibacterian, antiparazitar, antifungic şi antiviral.
Imunitatea antibacteriană
Depinde atât de localizarea extra sau intracelulară a bacteriei, cât şi de statusul funcţional al organismului gazdă (ce implică o sinergie între răspunsul imun celular şi umoral).
Deseori, bacteriile patogene sunt îndepărtate de la nivelul porţii de intrare prin mecanisme nespecifice de apărare, cum sunt: lizozomul, pH-ul local sau fagocitoza.
Răspunsul umoral este ţintit pe bacteriile extracelulare şi exotoxine; este reprezentat de către:
- efectul de imobilizare (a bacteriilor flagelate, prin intermediul anticorpilor antiflagelari)
- inhibiţia aderenţei (prin intermediul anticorpilor antiendotoxinici, a anticorpilor antifimbriali, a IgAs)
- bacterioliza imună (cu participarea sistemului Complement, activat de către moleculele de IgG şi IgM)
- opsonizare - prin participarea IgG, C3, C4.
- în cazul penetrării bacteriilor patogene la nivel tegumentar sau mucosal, vor fi activate moleculele de IgE, care vor lega bacteriile de mastocite (prin intermediul FcR) inducând mai departe:
o eliberarea histaminei, serotoninei, bradikininei etc (prin degranulare mastocitară)
o creşterea permeabilităţii vasculare locale (prin transsudarea IgG)
o eliberarea factorilor chemotactici (sintetizaţi de PMN, eozinofile etc).
În aceste reacţii sunt implicate: leukotrienele, prostaglandinele, produşii de degradare a celulelor mastocitare, sistemul Complement, complexele imune, receptorii celulari etc.
Răspunsul imun celular - implică participarea celulelor T citotoxice (Tc) care sunt ţintite pe bacteriile cu dezvoltare intracelulară (cum sunt: Mycobacteriile, Brucella, Listeria etc).
Aceste bacterii patogene sunt endocitate de către fagocite, dar sunt capabile să inhibe următoarele etape ale fagocitozei (prin inhibarea enzimelor lizozomale, inducând în continuare o supravieţuire prelungită a bacteriei situate intracelulat, urmată de dezvoltarea unei infecţii de tip cronic).
Celulele Tc aparţin unui subset de celule T (cu receptori antigenici speciali ); după stimularea lor, se vor sintetiza cantităţi mari de IL-2.
De exemplu Mycobacterium tuberculosis va duce la activarea limfocitelor Tc , iar într-un final va induce activarea macrofagelor (prin intermediul limfokinelor), astfel macrofagele vor fi "înarmate" prezentând o mai mare eficienţă (Hipersensibilitatea de tip IV).
Infecţia acută
Este indusă de agenţii piogenici care vor activa atât sistemul umoral, cât şi fagocitele.
Infecţia cronică
Bacteriile intracelulare activează răspunsul imun celular, iar anticorpii circulanţi (aparţinând sistemului umoral) sunt ineficienţi.
Experimentele pe animale efectuate de către Mackaness, au arătat că bacteriile patogene vor activa răspunsul imun celular (în cazul infecţiei cu doze moderate de Mycobacterium tuberculosis); animalul va face faţă la infecţie, fiind imun în cazul expunerilor ulterioare cu acelaşi agent patogen.
Dacă animalele vin în contact cu o bacterie înrudită cu Mycobacterium, cum este Listeria monocytogenes, prezintă rezistenţă (cauzată de o rezistenţă tranzitorie împotriva bacteriilor înrudite structural cu abilitate de a se dezvolta intracelular).
Celulele T recunosc determinantul antigenic (epitopul) eliberat de către macrofagele "înarmate" care prezintă proprietatea de a distruge orice tip de bacterie cu localizare intracelulară; aceste celule pot fi recunoscute din cauză că sunt situate la nivelul situsurilor inflamatorii, au o morfologie diferită şi funcţionează ca şi macrofage "rezidente".
Monocitele circulante vor ajunge la nivelul ţesuturilor agresionate şi se vor transforma în macrofage "rezidente" fixe (cu expresarea slabă la suprafaţa lor, a unor receptori).
Mobilitatea receptorilor celulari (FcR, C3b) este:
- slabă pe macrofagele "rezidente" (inducând în continuare o scădere a intensităţii fagocitozei)
- crescută pe macrofagele "înarmate" (crescând eficienţa fagocitozei).
Bacteriile intracelulare sunt distruse DOAR de macrofagele "înarmate" (care sunt activate de citokinele proinflamatoare - sintetizate de limfocitele T activate. Macrofagele sunt capabile de a fi activate de cel puţin 60 de mediatori, inducând în continuare răspunsul imun.
Imunitatea faţă de virusuri
Virusurile posedă anumite caracteristici generale:
- sunt "paraziţi" obligatoriu intracelulari
- în cursul infecţiei au controlul asupra maşinăriei biochimice a celulei gazdă infectate
- sunt extrem de diverse în structură, genetică, ciclu replicativ etc. ciclul replicativ în cazul virusurilor ne-încapsulate, este diferit decât cel al virusurilor încapsulate.
Există diferite modalităti de evoluţie a infecţiei virale:
- după intrarea particulelor virale (la nivelul leziunilor tegumentare, mucosale sau direct în torentul circulator) urmează replicarea locală; din acest moment evoluţia devine diferenţiată:
o fie urmează viremia (semnificând prezenţa în torentul circulator al particulelor virale cu însămânţarea la distanţă a noi focare inflamatorii)
o fie recuperarea (prin eliminarea sau prin infecţia persistent-latentă ca şi în cazul infecţiei cu Herpes virus, fiind posibilă o reactivare periodică a particlulelor virale)
o fie persistenţa formei infecţioase - ca şi în cazul hepatitei tip B.
Răspunsul imun înnăscut, faţă de virusuri
Din primul moment există o competiţie între virus şi sistemul de apărare al gazdei (reprezentat de integritatea suprafeţelor tegumentare şi mucosale, activarea interferonilor, a celulelor NK şi macrofagelor).
Interferonii sunt reprezentaţi de:
- IFN (sau IFN leucocitar) al cărui control este genetic, cu localizarea genei reglatoare pe cromozomul 9;
- IFN (sau IFN fibroblastic) ce este controlat de o genă localizată pe cromozomul 9;
- IFN (IFN imun) care este controlat de o genă localizată pe cromozomul 12.
Infecţia virală va induce întâi sinteza de IFN , care va activa mecanismele antivirale ale celulelor din vecinătate (prin blocarea translaţiei sau degradarea proteică a ARN-ului viral).
Secundar, infecţia virală va induce sinteză de IFN care va creşte eficienţa răspunsului imun adaptativ prin creşterea expresării moleculelor clasei I MHC şi a clasei II MHC pe suprafaţa macrofagelor şi celulelor NK activat.
Celulele NK (Natural Killer)
Sunt practic celulele efectoare majore, în cazul infecţiei cu virus herpetic sau citomegalic.
Celulele NK cresc în număr, la 2 zile după debutul infecţiei virale.
Există o corelaţie inversă între expresarea clasei I MHC şi numărul celulelor NK.
IFN duce la activarea şi concentrarea acestor celule la nivelul porţii de intrare a agresorului viral.
Răspunsul imun specific implică atât limfocitele T şi B
Anticorpii sintetizaţi de către plasmocite (celule B activate specific) reprezintă:
- bariera majoră împotriva răspândirii virusului, între celule şi ţesuturi
- restricţionează răspândirea virusului în torentul circulator
- IgAs este concentrat la nivelul suprafeţelor mucoase
- acţionează împotriva particulelor virale libere, inducând neutralizarea infectivităţii (prin intermediul anticorpilor neutralizanţi).
Celulele T
Deseori răspunsul umoral (de sinteză de anticorpi specifici) este timus-dependent. Factorul major implicat este reprezentat de limfocitele Th - CD4+; limfocitele CD4+ sunt implicate în:
- transformarea clasei limfocitelor B şi afinitatea în maturare
- inducţia celulelor CD8+ citotoxice
- creşterea numărului de celule CD8+ (cu distrugerea celulelor infectate viral)
- recrutarea macrofagelor locale şi activarea lor.
Sistemul Complement
Activarea sistemului Complement are loc prin implicarea atât a căii clasice cât şi alternative; activarea lui induce virioliză (cu agresionarea anvelopei virale).
Nu reprezintă factorul major în apărarea antivirală. Experimentele pe animale au arătat că în cursul infecţiei virale nivelul sistemului Complement scade.
Sistemul poate fi activat atât de anticorpi, cât şi de antigeni; prin activarea de către anticorpi într-un final se va produce liza celulelor infectate.
În cazul antigenelor virale, densitatea acestora este foarte crescută (de aproximativ 5x106/celulă). Din contră, în ADCC densitatea antigenelor virale este mult mai mică (de aproximativ 103/celulă) sistemul Complement fiind de aceea mult mai eficient.
Strategii de evitare a apărării imune
Virusurile posedă anumite mecanisme de protecţie, cum sunt:
- variaţia antigenică (de exemplu HIV, Influenzae virus - care posedă capacitatea de a-şi schimba periodic secvenţa antigenică (shift şi drift) astfel sistemul imun al organismului gazdă nu este capabil să dezvolte un sistem imun eficient împotriva agresorului
o în cursul infecţiei virale, sistemul imun umoral este "forţat" să sintetizeze tipuri diferite de anticorpi, faţă de noile structuri antigenice.
o vaccinarea este foarte dificilă, din cauză că nu este capabilă să "acopere" toate variantele antigenice
- unele virusuri posedă mecanismele lor proprii de apărare (de exemplu virusul Epstein Barr, adenovirusurile) prin:
-
o inhibarea activării IFN
o inhibarea migrării moleculelor MHC clasa I, la suprafaţa celulelor (evitând recunoaşterea de către celulele Tc).
Imunitatea în infecţiile parazitare
Răspunsul imun este dependent de:
- structura antigenică (care este mult mai complexă decât la alte etiologii) reprezentată de:
o antigenele parazitare specifice
o antigenele comune parazitare
o antigenele ce reprezintă un anume stadiu de dezvoltare
o antigenele parazitare somatice
- variabilitatea antigenică
- localizarea parazitului (intra sau extracelular)
- natura parazitului (unicelular-protozoare sau multicelular-metazoare).
Infecţiile cu protozoare pot fi divizate în:
- infecţii strict intracelulare (Leishmania, Toxoplasma)
- infecţii celulare cu eliminare extracelulară (în torentul circulator - în cazul malariei şi tripanosomiazei, sau în intestin - în cazul Entamoebei Hystolytica/dizenteria parazitară).
Împotriva paraziţilor, organismul gazdă dezvoltă atât mecanisme de apărare umorale, cât şi celulare. În cursul infecţiei parazitare intracelulare - este în mod semnificativ implicată imunitatea celulară. Din contră, în cazul infecţiei cu Nematode imunitatea protectivă probabil că nu există.
Imunitatea celulară - controlează parazitemia şi reduce proliferarea parazitară (prin implicarea limfocitelor T specifice activate, ce vor elibera limfokinele, care în continuare vor activa macrofagele, care la rândul lor vor favoriza expresarea FcR şi C3R, cu eliberare de radicali liberi ai oxigenului - astfel devenind citotoxice pentru: Toxoplasma, Trypanosoma, Plasmodium şi Schistosome.
Un alt mecanism T-dependent, care este foarte activ împotriva anumitor paraziţi ce nu pot fi distruşi în totalitate, este formarea unei capsule fibroblastice (în cursul răspunsului de hipersensibilitate tip IV), cu rezultat final de granulom. În această manieră, unii paraziţi pot fi inactivaţi, cum sunt: Trichinella, Schistosomae; în cazul unor deficienţe imune celulare aceste granuloame nu se vor forma, astfel toţi produşii toxici parazitari vor cauza leziuni tisulare.
În decursul infecţiilor parazitare, limfocitele B sintetizează anticorpi specifici antiparazitari, dar cu o eficienţă limitată.
Anticorpii sintetizaţi, sunt implicaţi în diferite modalităţi de acţiune:
- agresiunea directă sau citoliză
- blocajul receptorilor specifici
- amplificarea fagocitozei (în funcţie de expresarea FcR şi C3bR).
Eozinofilele sunt celulele implicate în mod major în agresiunea parazitară. Aceste celule sunt mobilizate prin factori chemotactici umorali, cum sunt: ECF-P (Eosinophile Chemotactic Factor-Parasite), de către celulele mastocitare, ESP (Eosinophile Stimulating Promotor) eliberat de celulele T, cât şi de către IL-5, IL-9 (interleukine ce stimulează eosinofilo-poieza).
Eozinofilele exercită efecte citotoxice asupra paraziţilor (în cursul ADCC) în Trichineloză, Trypanosomiază, Filariază, Schistosomiază; granulele lor conţin MBP (Major Basic Protein) care agresează cuticula larvară.
De pe altă parte, paraziţii se protejează, utilizând anumite mecanisme (cu intenţia de a evita mecanismele de apărare a organismului gazdă) cum sunt:
- schimbarea structurii antigenice
- mascarea structurilor proprii antigenice
- imunosupresie prin clivarea moleculelor de IgG
- imunotoleranţă - prin eliberarea unor cantităţi crescute de antigene solubile sau particulate, care singure sau împreună cu antigenele specifice - pot acţiona prin blocarea factorilor serici (în cazul Plasmodiumului, Leishmaniei, Filariei, Schistosomei)
- în cazul câtorva protozoare patogene, care colonizează intestinul, nu se dezvoltă o imunitate protectivă decelabilă prin metodele utilizate în mod uzual.
