La începutul secolului XX, K. Landsteiner a identificat grupele majore eritrocitare aparţinând sistemului OAB.
În acelaşi timp, alţi cercetători şi-au concentrat atenţia pe experienţe bazate pe tehnica transplantului; prima dată au fost transplantate tumorile invadante; s-a observat că aceste tumori au fost rejectate, ajungându-se la concluzia că, celulele tumorale posedă pe suprafaţa lor anumiţi antigeni de tip tumoral (responsabili pentru apariţia rejectului).

Următoarele experienţe pe animale au arătat că acelaşi proces de rejecţie are loc şi în cazul transplantului de ţesuturi sau organe normale, la indivizi ce aparţin aceleiaşi specii; acest lucru a dovedit că antigenele tisulare normale se fac responsabile de reject.

Experimentele au fost efectuate pe anumite tipuri de şoareci; unul dintre experimente a constat din alegerea a 2 şoareci adulţi (femela A şi masculul B); prima generaţie a fost identificată cu F1 (din punct de vedere genetic fiind reprezentată AB), fiecare individ având câte jumătate (haplotip) din informaţia genetică a fiecărui părinte; fiecare haplotip a fost moştenit de la fiecare părinte, expresându-se în mod egal, astfel că la nivel celular există atât molecule antigenice maternale, cât şi parentale.
Dacă în continuare s-a efectuat un transplant tegumentar (numit grefon) de la A la F1, s-a observat că fragmentul a fost acceptat de către gazda F1 (F1 a recunoscut caracterul A - F1 fiind codat cu acest tip); dacă s-a efectuat de la F1 la A (la organismul parental) fragmentul a fost rejectat (din cauză că fragmentul A nu a recunoscut în totalitate pe F1, din cauza jumătăţii ce a posedat caracterul B).

Pentru a urmări identitatea structurală antigenică de pe suprafaţa celulară, s-au utilizat alo-anticorpi, ce au fost obţinuţi de la generaţii succesive de şoareci.

Există câteva situaţii, în care se poate observa această identitate:
- în cazul gemenilor univitelini
- hibrizilor F1 (de la unul dintre părinţi la F1)
- între indivizii ce provin din generaţiile succesive de şoareci (după cel puţin 20 de generaţii de şoareci din aceeaşi tulpină).

În 1936, Peter Gorer a menţionat faptul că rejecţia reprezintă un fenomen imun datorat incompatibilităţii dintre donor şi acceptor (din punct de vedere al antigenicităţii - atât la nivel celular cât şi la nivel tisular).

În anul 1946, după nenumărate experimente pe animale, au fost stabilite legile transplantului:
- toate ţesuturile transplantate între indivizi apaţinând aceleiaşi tulpini de şoareci vor fi acceptate în proporţie de 100%
- un ţesut extras de la o anumită tulpină de şoareci, va fi rejectat dacă este transplantat la un individ dintr-o tulpină diferită de şoareci
- transplantul va fi rejectat când are loc de la donorul parental (A) la F1 (recipient).

În anul 1948, Gorer şi Smell - au denumit antigenele de suprafaţă ca şi antigene de histocompatibilitate (AgHC) care la şoareci se identifică cu H2 (un complex de gene, ce ocupă mai mulţi loci, localizaţi pe cromozomul 17); la specia umană aceşti antigeni sunt denumiţi HLA (Human Leucocyte Antigen), localizaţi pe braţul scurt al cromozomului 6; s-a înaintat ideea că HLA sunt antigenele implicate în rejecţie.
Toate speciile posedă un CMH unic şi mai multe complexe minore de histocompatibilitate, localizate pe diferiţi cromozomi.

Structura antigenică proteică diferă într-o manieră semnificativă între indivizii aceleiaşi specii, fiind responsabili de reacţiile imune când vin în contact cu structuri pe care le recunoaşte ca non-self; genele care codifică aceste caractere se numesc gene HC (fiind organizate în reale aglomerări structurale).
Proteinele ce sunt sintetizate în funcţie de informaţia deţinută de aceste gene se numesc Ag HC sau Ag CMH.
Incompatibilitatea dintre ţesuturi este diferită: unele ţesuturi sunt rejectate rapid, cu interferenţa CMH - care sunt structuri antigenice puternice (termenul "major" derivă de la viteza de rejecţie), alte ţesuturi sunt rejectate mult mai lent (antigenele sunt slabe, aparţinând complexelor minore de histocompatibilitate).
Antigenele CMH sunt rejectate rapid din cauza expresării unui număr mare de determinanţi antigenici (diferiţi ca şi structură de cei localizaţi pe suprafaţa celulară).
Sistemele minore de histocompatibilitate expun un număr mic de determinanţi antigenici pe suprafaţa celulară, cu o structură puţin diferită de cea a celulelor gazdă.


Antigenele de histocompatibilitate

Moleculele CMH nu sunt egal distribuite pe suprafeţele celulare ale organismului.
Clasa I este în mod normal expresată pe majoritatea celulelor nucleate (în plus pe eritrocite şi plachete - la anumite specii).
Clasa a II-a de molecule este restricţionată pe celulele prezentatoare de Ag (APC/Antigen Presenting Cells) cum sunt celulele dendritice şi celulele endoteliale vasculare.
Expresarea CMH pe suprafaţa celulară este controlată de citokine, cum sunt TNF (Tumor Necrosis Factor), IFN γ (Interferon γ) care vor induce în mod semnificativ expresarea moleculelor CMH, care sunt foarte importanţi în rejectul de grefă.

Moleculele străine de MHC pot activa în mod direct limfocitele T. În mod convenţional răspunsul celulelor T împotriva proteinelor străine, necesită prezenţa acestor antigeni, pentru a fi procesate în fragmente peptidice şi prezentate pe suprafaţa APC în asociaţie cu moleculele MHC.


Rolul limfocitelor T în rejecţie

Acest rol a fost dovedit doar experimental; acesta a fost experimentat pe 3 tipuri de modele animale, după cum urmează:
- specia de rozătoare, nou-născute - care nu posedă timus, nu au celule T mature şi nu pot rejecta transplantul;
- în cazul şobolanilor normali sau a şoarecilor, cărora le-a fost excizat timusul în perioada neonatală, înainte ca celulele T mature să fie eliberate în circulaţia periferică.
- timectomia la şobolanii adulţi (cu scopul împiedicării producerii de celule T) urmată de iradiere (pentru a îndepărta celulele T circulante) şi transplant de măduvă osoasă (pentru a reinstaura hematopoieza) duce la obţinerea unor recipienţi ce nu au abilitatea de a rejecta grefele.

La oricare din aceste animale, abilitatea de a rejecta grefele este restabilită prin injectarea de celule T de la un alt animal aparţinând aceleiaşi tulpini. Astfel, se dovedeşte că celulele T care sunt necesare în cursul reacţiei de reject.

Prin intermediul receptorilor T (TCRs) celulele T sunt implicate în recunoaşterea peptidelor ce aparţin ţesutului donatorului aflate în asociere cu moleculele CMH ale grefonului.

Secvenţele diferite de AA (aminoacizi) sunt specifice pentru fiecare individ în parte. Pentru recunoaşterea de către limfocitele T, principala diferenţă între molecule CMH -ului este forma şi încărcarea "invaginării" la nivelul căreia are loc legarea peptidului, ceea ce guvernează tipul peptidelor ce se vor lega şi modul de prezentare şi orientare a lor, spre receptorul TC (TCRs).
În situaţiile fiziologice "învaginarea" MHC-ului este ocupată de către peptide derivate din constituenţii celulari normali, reprezentând produşi ai metabolismului celular.
Când celulele sunt infectate (viral) peptidele normale derivate din metabolismul celular, sunt înlocuite de peptide de origine străină celulei, cum este cazul celulelor "profesioniste" prezentatoare de antigen, la care limfocitele T reacţionează faţă de peptidele non-self, în asociere cu moleculele proprii ale MHC-ului.
Se poate dovedi implicarea celulelor Th (subpopulaţia CD4+) prin administrarea unei subpopulaţii de CD4+, unui recipient "nud" (care nu posedă aceste celule), ceea ce are ca rezultat rejecţia acută tegumentară.
Celulele Th sunt activate de celulele prezentatoare de antigen, derivate din măduva osoasă, care poartă pe suprafaţa lor clasa a II-a de molecule MHC.

Există o largă gamă de limfokine implicate în acest tip de răspuns. Cea mai importantă limfokină în procesul de rejecţie celulară este IL-2, componentă necesară pentru activarea celulelor Tc şi a IFN - care induc expresarea MHC, creşte activitatea celulelor prezentatoare de antigen (AMPs), activează limfocitele mari granulare şi, alături de TNF (care este o limfotoxină), activează macrofagele.
IL-4, IL-5 şi IL-6 sunt implicate în activarea limfocitelor B, ducând ulterior la sinteza de anticorpi anti-grefă, care la rândul lor odată complexate (cu antigenele de pe grefon) vor activa sistemul Complement, secundar cauzând leziuni ale endoteliului vascular, hemoragii locale, agregare plachetară în interiorul vaselor, tromboza grefei, citoliză în ţesutul transplantat, cu eliberare finală a componentelor pro-inflamatorii ale sistemului Complement (C3a şi C5a).

Ţintele critice ale endoteliului vascular sunt la nivel de microvascularizaţie şi la nivelul celulelor parenchimatoase specializate pe organ, reprezentate de: tubulii renali, insulele pancreatice, miocitele cardiace etc.
IFNγ poate cauza: expresarea la nivelul celulelor endoteliale vasculare, de concentraţii înalte de molecule aparţinând clasei a II-a a MHC putând deasemenea induce expresarea moleculelor clasei I şi II, la nivelul celulelor parenchimatoase.
TNFβ şi IFNγ stimulează expresarea moleculelor de adeziune la suprafaţa epiteliului vascular - ambii sunt necesari pentru aderarea polimorfonulearelor neutrofile la endoteliul vascular, ca primă etapă a migrării transendoteliale spre situsul inflamator.

Locusurile genice implicate în procesul de rejecţie a ţesuturilor non-self, formează o regiune recunoscută ca şi Complexul Major de Histocompatibiltate (MHC/Major Histocompatibility Complex).
Pentru detalierea structurii subregiunilor MHC, s-au utilizat anticorpi specifici faţă de moleculele codate la nivelul subregiunilor MHC. Anticorpii specifici (aloanticorpii) au fost obţinuti din clone de şoareci în răspuns la imunizarea cu celule ale altor tulpini de şoareci, care au prezentat diferenţe doar la nivelul CMH (iniţial au fost identificate ca şi H-2); ulterior anticorpii specifici faţă de moleculele codate în subregiunile CMH, identificaţi, au fost utilizaţi pentru cartografierea în detaliu a subregiunilor CMH. Tehnici similare au fost utilizate pentru definirea CMH uman, recunoscut ca şi sistem HLA; nomenclatura reflectă modul în care aceste molecule au fost caracterizate, de exemplu antigenele care au permis legarea aloanticorpilor cu distrugerea secundară a leucocitelor.

Câteva exemple de CMH ce aparţin diferitelor specii, cu notarea corespunzătoare se regăsesc în tabelul ce urmează (tabelul IV):

Tabelul IV - Exemple de CMH
Specia Simbol Semnificaţie
Şoarece H-2 Histocompatibilitate -2
Umană HLA Human Leucocyte Anteigens/
Antigene Leucocitare Umane
Iepure RLA Rabitt Leucocyte Antigens/
Antigene Leucocitare de iepure


Cele 3 clase de molecule CMH: I, II şi III, au fost identificate în funcţie de codarea tip CMH de tip murin şi uman; astfel, clasele de molecule I şi II reprezintă entităţi structurale distincte. Din contră, regiunea clasei III conţine o colecţie de peste 20 de gene diverse, inclusiv unele componente ale sistemului Complement (C4, C2 şi factor B).


Structura moleculelor clasei CMH I

Moleculele acestei clase sunt compuse dintr-un lanţ greu glicozilat, asociat necovalent cu β-2 microglobulina, o polipeptidă ce există şi sub formă liberă în ser.
Lanţul greu al CMH clasa I posedă 3 domenii extracelulare, desemnate cu α1 (capătul N-terminal), α2 şi α3, o regiune transmembranară şi o prelungire intracitoplasmatică.
Fiecare domeniu extracelular este compus din aproximativ 90 AA şi poate fi clivat la nivelul suprafeţei celulare de către papaină (o fitoenzimă).
β-2 microglobulina este esenţială pentru expresarea moleculelor clasei I CMH; structura este cea a unui domeniu C al moleculei de imunoglobulină.
Domeniul cuprins între lanţurile grele α1 şi α2, formează "invaginarea de legare" ("binding groove"). O invaginare lungă separă α helixurile în domeniile α1 şi α2. Structura originară, evidenţiată prin utilizarea cristalografiei, a moleculei HLA-A2 a evidenţiat prezenţa unei "densităţi difuze electronice" în invaginare, fapt care a sugerat că acest situs este locul de legare pentru antigenul procesat.
Variaţia în secvenţa aminoacizilor schimbă forma acestei invaginări de legare şi a peptidelor ce vor fi legate. Un fapt interesant este că invaginarea nu este o structură netedă, dar are un număr de subsitusuri formate din punţi şi "buzunare"prin intermediul cărora capătul aminoacidic al lanţurilor pot interacţiona (fig. 23).
Variaţiile AA de-a lungul invaginării pot induce variaţia "buzunarelor", furnizând baza structurală în ceea ce priveşte afinitatea diferenţiată faţă de structurile peptidice.

...................................



Fig. 23. Modelul unei molecule intacte ce aparţine CMH tip I

...................................


Structura moleculelor clasei CMH II

Moleculele clasei CMH II se aseamănă cu moleculele clasei I per ansamblu structural. Produşii genelor clasei II (A şi E la şoarece, DR, DQ şi DP la specia umană) sunt heterodimeri ai lanţurilor glicoproteice grele (α) şi uşoare (β). S-a dovedit că există multe similitudini structurale între lanţurile α şi β.

Porţiunea extracelulară este compusă din 2 domenii (α1 şi α2 sau β1 şi β2) şi este conectată printr-o secvenţă scurtă la regiunea transmembranară (formată din aproximativ 30 de reziduri) şi un domeniu citoplasmatic (de aproximativ 10-15 reziduri).

Domeniile α1 şi α2 sunt similare cu domeniile clasei Iα3 şi β2m, posedând caracteristici structurale ale domeniilor constante ale imunoglobulinelor. Domeniul β1 conţine o legătură disulfidică ce induce formarea unei bucle de 66 de AA. Diferenţa între greutatea moleculară a lanţurilor α şi β ale clasei II se datorează în mod primordial glicozilării diferenţiate.
Molecula de co-receptor CD4+ se leagă de moleculele clasei II; studii ce au utilizat HLA-DR1 sugerează că legarea are loc la nivelul domeniului β2.

Invaginarea de legare a CMH clasa II se adapatează la peptidele mai lungi; structura tridimensională a moleculei HLA-DR1 este similară cu cea a clasei HLA I. şi aici, moleculele de antigen sunt legate într-o conformaţie extinsă (elongată). Invaginarea clasei II este mult mai deschisă decât la clasa I, astfel încât peptide mai lungi pot fi adaptate la acest nivel.
Determinarea prin metoda cristalografiei a structurii moleculei HLA-DR1 arată că buzunarele au fost vizibile în interiorul situsurilor peptidice de legare, în care se pot lega până la 5 capete de peptide, explicându-se astfel şi specificitatea peptidică a moleculei HLA-DR1.
Moleculele clasei CMH II sunt expresate selectiv pe limfocitele T activate, pe limfocitele B, macrofage şi suprafaţa altor celule prezentatoare de antigen.
Expresia acestor molecule este amplificată de câteva interleukine (în special de IL-4) şi inhibată de : IFNγ, glucocorticoizi, prostaglandine, unele virusuri.
Celulele care expresează moleculele clasei CMH II (ce aparţin sistemului imun) expresează de asemenea şi molecule ale clasei CMH I (aproape toate celule poartă acest tip de molecule pe suprafaţa lor).



...................................



Fi g. 24. Modelul unei molecule intacte din clasa CMH II

...................................


Funcţiile biologice ale moleculelor clase CMH II sunt foarte importante în procesul de prezentare a antigenului (ca şi imunogen) de către celulele prezentatoare de antigen, limfocitelor Th ; această prezentare este condiţionată de către prezenţa moleculelor self CMH II, în combinaţie cu antigenul. Un proces similar are loc în recunoaşterea celulelor ţintă de către celulele Tc, cu participarea moleculelor clasei CMH I.

Moleculele clasei CMH II sunt reprezentate de: C2, C4, factorul B (toate aparţinând sistemului Complement) enzime cu acţiune hidrolazică etc; aceste substanţe sunt sintetizate sub controlul anumitor gene care se intercalează cu genele clasei CMH III. Moleculele posedă funcţii majore în: liza celulelor ţintă (prin intermediul anticorpilor specifici) activarea enzimelor litice, opsonizarea, producţia de anafilatoxine.


Organizarea genomică a sistemului CMH

La specia umană există 3 loci ce aparţin clasei CMH I, denumiţi : HLA-A, HLA-B, HLA-C. Fiecare locus codează lanţul greu al moleculei CMH I; analize mai aprofundate ale acestei regiuni au dovedit existenţa unor gene multiple adiţionale (de exemplu HLA-e, HLA-F).
Genele clasei HLA II sunt localizate în regiunea HLA-D; această regiune codifică genele a cel puţin 6 lanţuri α şi 10 lanţuri β pentru moleculele CMH II; 3 loci: DR, DQ şi DP codifică produşii expresaţi major ai regiunii clasei II, dar s-au mai identificat şi gene adiţionale în aceeaşi regiune.
Regiunea clasei II conţine de asemenea gene ce codifică proteinele implicate în prezentarea antigenică, care însă nu sunt prezente pe suprafaţa celulară.
Ordinea tuturor genelor HLA clasa II a fost stabilită prin metode de cartografiere genetică.
Polimorfismul CMH (este o trăsătură cheie a CMH, acest polimorfism extrem, care se defineşte şi ca variabilitate structurală) este concentrat împrejurul zonei de legare peptidică.
Variabilitatea secvenţei AA în clasa I este concentrată în 3 regiuni principale ale domeniilor α1 şi α2; domeniul α3 pare a fi mult mai stabil.
În moleculele clasei II, excesul în variabilitate apare la nivelul lanţurilor DR şi DQβ (fig. 25).
Cei mai polimorfi AA ai moleculelor claselor I şi II sunt conglomerate la partea superioară a moleculei situate în invaginarea care acţionează ca şi loc de legare peptidică; astfel, variaţia este aproape în mod exclusiv centrată la acest nivel.

Complex HLA
Clasa MHC
II
III
I
Gene DP
α β DQ
α β DR
α β C2 FB C4
A C4
B B C A
Regiuni HLA-DP HLA-DQ HLA-DR C2 FB C4
A C4
B HLA
-B HLA-C HLA-A
HLA-D

Fig. 25. Organizarea din punct de vedere genetic a CMH uman (HLA)


Rolul CMH în Răspunsul Imun

CMH posedă un rol esenţial în derularea răspunsului imun. Acest sistem interferă atât în rejecţia de grefă, cât şi în apărarea împotriva anomaliilor structurilor self; astfel dacă luăm în considerare teoria supravegherii imunologice, rolul CMH poate fi recunoscut de către limfocitele circulante în diferite situaţii: tulburări ale activităţilor celulare (începând cu mutaţii simple asociate cu alterări ale membranei citoplasmatice chiar până la transformări maligne). Când aceste celule circulatorii întâlnesc celule modificate, acestea din urmă vor fi recunoscute ca şi non-self, urmând atacul şi distrugerea celulei (exact ca şi în cazul structurilor străine).

Rolul CMH în recunoaşterea antigenică

Răspunsul imun este un rezultat al interacţiunilor complexe dintre celulele prezentatoare de antigen (APC) reprezentate de: macrofage, limfocite T şi B.
Limfocitele B sunt capabile să recunoască antigenele libere; din contra Th şi Tc recunosc antigenele numai dacă sunt prezentate de către o altă celulă (care le fagocitează, le procesează, rezultând determinanţi antigenici cu imunogenicitate înaltă, ce vor fi expuşi la suprafaţa lor). Procesul de prezentare are loc doar în prezenţa moleculelor CMH (aceste molecule au semnificaţia de self-markeri, servind ca şi sistem de identificare ale structurilor self); procesul de prezentare mai este cunoscut şi ca recunoaştere asociată.
Această recunoaştere asociată are 2 trăsături importante:
- celulele sistemului imun nu reacţionează cu structurile self (doar în cazul în care aceste celule sunt modificate de virusuri sau procese maligne)
- recunoaşterea este condiţionată de existenţa unei histocompatibilităţi între celulele care prezintă antigenul (cum sunt macrofagele) şi celulele Th sau celulele Tc. Acest proces este recunoscut şi ca restricţia pe baza histocompatibilităţii a interacţiunilor celulare sau, pe scurt, ca şi restricţia CMH.

Rolul CMH în rejecţia de grefă

Moleculele clasei I a CMH (prezente pe orice tip de celulă) reprezintă statusul self imunologic şi markerii genetici ai unui individ. Caracterul self al fiecărui organism, se datorează secvenţei de AA care există în structura codului genetic uman al HLA-A, HLA-B, HLA-C; aceste molecule sunt capabile să inducă o rejecţie rapidă a rejetului de grefă.
Celulele şi moleculele sistemului imun recunosc particularităţile individuale ale fiecărei CMH I, datorită unor combinaţii particulare şi caracteristice ale determinanţilor antigenici, ce aparţin acestor molecule.
Există numeroase cercetări care apreciază că numărul posibil de combinaţii de gene alele situate pe unul din cei 2 cromozomi ar putea fi de zeci de miliarde; acest polimorfism formidabil explică dificultatea de a găsi 2 indivizi compatibili (care să aibă aceeaşi structură a CMH).

Fiecare locus ce aparţine genelor HLA, poate controla sinteza unui număr mare de determinanţi antigenici de histocompatibilitate, care pot fi identificaţi serologic.

Comitetul internaţional ce parţine de OMS a stabilit nomenclatura genelor şi alelelor HLA; astfel, HLA-A posedă 25 de alele, HLA-B-32 de alele şi HLA-C- 11 alele.

Alte funcţii ale moleculelor CMH

Moleculele CMH au o funcţie biologică esenţială reprezentată de liza celulelor modificate (de exemplu secundar unei infecţii virale). Citoliza apare ca un răpuns imun specific, în momentul în care virusul singur nu este suficient pentru a produce liza celulei infectate. În acest proces este implicată şi celula Tc, care posedă haplotip identic cu cel al celulei ţintă. Aceasta înseamnă că atât celula Tc cât şi celula ţintă trebuie să aibă aceleaşi molecule CMH clasa I (cele care controlează interacţiunea dintre cele 2 celule).
Celulele Tc au o capacitate slabă, dacă nu chiar nulă în recunoaşterea şi legarea virusurilor sau ale proteinelor virale ce există libere în torentul circulator, dar sunt capabile însă să distrugă rapid celulele infectate viral, limitând diseminarea virală.
Celulele Th posedă capacitatea de a recunoaşte antigenele non-self numai când acestea sunt asociate cu α1 self pe suprafaţa macrofagelor (după fagocitarea, procesarea şi expunerea antigenului pe suprafaţa lor celulară).
Interacţiunile intercelulare în cursul procesului de cooperare sunt facilitate de către limfokine şi alţi factori stimulatori.
Startul în răspunsul imun este mediat de moleculele clasei CMH II; lipsa acestei reactivităţi împotriva unui anumit antigen poate fi indusă în anumite circumstanţe, de către: absenţa unor secvenţe din moleculele CMH clasa II, astfel blocându-se asociaţia dintre antigenele non-self şi celulele T.

Au fost observate de asemena asociaţii între anumite deficienţe ale sistemului CMH şi patologii diverse.

În 1982 Dansset a clasificat aceste patologii în 3 categorii (tabel V):
- afecţiuni asociate cu HLA-B (în special artropatii)
- afecţiuni asociate cu HLA-B şi HLA-D: patologie autoimună endocrină, neurologică, dermatologică
- afecţiuni assciate cu CMH (afecţiuni hepatice cu imunodeficienţe).

Tabel V. Patologie/alele

Patologie Alelele HLA
Spondilita ankilozantă
Artrita postinfecţioasă
Sindromul Reiter HLA-B27 (CMH I)
Boala Hashimoto (tiroidita autoimună) DR 5 (MHC II)
Artrita reumatoidă DR 4 (CMH II)
Dermatita herpetică DR 3 (CMH II)
Boala Addison DR 3 (CMH II)
Sindromul Sjogren DR 3 (CMH II)
Sindromul Goodpasture DR 2 (CMH II)

	Structuri membranare moleculare cu rol imunologic
	Antigenele
	Componentele structurale ale Sistemului Imun Umoral si Celular
	Mecanismele de aparare ale organismului
	Sistemul complement
	Anticorpii
	Raspunsul inflamator