Reprezintă substanţe (vii sau particule inerte) ce sunt recunoscute ca şi "non-self" de către organism. Antigenele sunt capabile să inducă un răspuns imun umoral specific (definit ca şi umoral - din cauza participării moleculelor de anticorpi cu rol de mediatori) şi/sau un răspuns imun celular (prin participarea celulelor reacţionate de către antigene).
"Non-self" reprezintă nu numai structură străină, dar şi un aranjament particular al aminoacizilor în cadrul structurii primare a proteinelor, care poate fi expus la suprafaţa celulară şi recunoscut ca şi "non-self".
La modul general, antigenele capabile să inducă un răspuns imun, sunt definite ca şi imunogene şi pot fi macromolecule (cu o greutate moleculară mai mare 10.000 D); de obicei sunt proteine, mai rar glucide şi lipide.
Pentru a fi imunogen (capacitatea de a induce sinteză de anticorpi specifici) un antigen trebuie să posede câteva caracteristici:
- să fie recunoscut ca şi "non-self",
- pe suprafaţa lui să existe determinanţi antigenici (recunoscuţi ca şi epitopi) care vor induce antigenicitatea şi imunogenicitatea.
Antigenele cu mulţi determinanţi antigenici (celule, ţesuturi, fragmente de: bacterii, virusuri, paraziţi, animale) pot fi: structurile proteice sau macromoleculele glucoproteice libere (care sunt foarte uşor fagocitate), sau legate de anumite celule specializate - cum sunt APC (Celulele Prezentatoare de Antigen) celule cu rol "pregătirea" şi "prezentarea" antigenelor.
Antigenicitatea depinde de:
- persistenţa unei molecule antigenice în organism,
- structura chimică (proteinele şi glicoproteinele sunt foarte imunogene),
- modul de prezentare a epitopului pe suprafaţa celulară,
- calea de inoculare a antigenului.
Substanţele chimice simple (cu greutate moleculară mai mică de 10 kD) se recunosc ca şi haptene sau antigene incomplete (cum sunt medicamentele, molecule lipidice, glucidice, toate recunoscute ca şi alergeni) şi nu posedă capacitatea de a fi imungene; aceste structuri sunt capabile să devină imunogene doar când sunt legate de o proteină "carrier" cu ajutorul căreia vor avea o greutate moleculară mai mare. Chiar dacă haptena nu induce sinteză de anticorpi, este capabilă să reacţioneze cu anticorpii specifici (atunci când există anticorpi specifici sintetizaţi în urma expunerilor anterioare la aceeaşi haptenă); cel mai adesea se sintetizează molecule de IgE.
Pentru ca un anticorp să fie sintetizat împotriva unei haptene, trebuie să existe o cooperare între limfocitele T şi B (cooperare intercelulară); celulele T vor fixa "carrier"-ul şi vor expune haptena limfocitelor B, care vor fi activate şi se vor transforma în plasmocite (celule sintetizatoare de anticorpi specifici anti-haptenă) (fig. 11).
...................................
Fig. 11. Cooperarea intercelulara
...................................
Determinanţii antigenici, cunoscuţi şi ca epitopi, variază ca şi număr de la un antigen la altul, fiind într-un număr mai mare când molecula este mai mare, conformându-se profilul antigenic.
Valenţa antigenică variază în funcţie de greutatea moleculară a moleculei de antigen. De exemplu, molecula de hemoglobină (cu o greutate moleculară de aproximativ 32 kD) are 6 situsuri combinative (valenţe), molecula de mioglobină (cu o greutate de 17 kD) are 3 valenţe.
În cazul unui antigen proteic există epitopi diferiţi (capabili să inducă sinteză de anticorpi specifici diferiţi, practic pentru fiecare tip de epitopi) iar în cazul unui antigen polizaharidic există epitopi repetitivi (unii dintre ei cu funcţii dominante).
Pentru fiecare tip de epitop, în populaţia limfoidă există un corespondent, reprezentând o clonă limfoidă. Ca şi regulă generală, un epitop selectează o clonă limfoidă propice (care va fi activată şi va expansiona) rezultatul fiind sinteza de anticorpi specifici; etapa finală este combinaţia dintre antigen şi anticorpul specific.
Configuraţia spaţială influenţează grupurile determinante - acest lucru poate fi explicat prin faptul că fiecare epitop (diferit) va induce sinteză de anticorpi specifici - care posedă un situs potrivit, denumit paratop, care prezintă specificitate faţă de epitop.
Există situaţii când antigenul induce sinteză de anticorpi, iar aceştia sunt capabili să reacţioneze şi cu structuri antigenice similare celui care le-a indus producţia - recunoscuţi ca şi antigene cross-reactive; aceste antigene posedă în comun structuri similare sau chiar identice, rezultatul fiind cross-reacţii (de exemplu streptococul β-hemolitic grup A posedă structuri similare cu cele miocardice umane).
În ceea ce priveşte recunoaşterea structurilor antigenice de către celulele mitogene active, antigenele se pot clasifica în: antigene naturale, antigene străine, antigene "self" şi antigene ale sistemului de histocompatibilitate:
- antigenele naturale: pot fi solubile (proteine, polizaharide) sau corpusculare (virusuri, bacterii, paraziţi etc); pentru a fi imunogenice, proteinele trebuie să aibă o greutate moleculară între 4 kD şi 20 kD (unele sunt înalt imunogene - de exemplu albumina, glicoproteinele serice, în timp ce altele sunt slab imunogene).
- marea majoritate a antigenelor, sunt antigene "străine" sunt reprezentate de: proteine, nucleoproteine, lipoproteine, glicoproteine, polizaharide cu greutate moleculară mare; dintre acestea:
- a. antigene microbiene - cum sunt: capsula, peretele celular, flagelii, pilii, toxinele, anvelopa virală şi
- b. antigene non-microbiene - care includ: polenul, celulele sanguine, proteinele serice, rejetul de ţesut etc.
- antigenele "self" - sunt antigene autologe, fiind capabile să devină imunogene, în anumite condiţii:
- prin eliberarea în circulaţie a componentelor sechestrate (din creier, testicule, tiroidă, cristalin) care nu circulă libere în condiţii fiziologice, nevenind în contact cu sistemul limfoid în cursul procesului de maturare imunologică; dacă accidental aceste structuri vin în contact cu sistemul imun, vor induce un răspuns autoimun;
- când există tulburări funcţionale ale limfocitelor T
- în caz de tumori - se vor forma structuri antigenice (antigene specifice tumorale - înăuntrul sau pe suprafaţa celulelor tumorale) care se identifică în 3 categorii:
- a. antigene tumorale asociate virusului
- b. antigene asociate rejetului de grefă
-c. antigenele oncofetale (embriofetale) sau antigenul carcinofetal; aceste antigene sunt prezente doar în perioadele embrionare şi fetale, dar pot reapare la indivizii cu patologie tumorală, din cauza unei depresii genetice (de exemplu -fetoproteina şi antigenul carcino-embrionar); -fetoproteina este o glicoproteină serică, la adult concentraţia este foarte scăzută (2-5 ng/ml); în condiţii oncogenice, concentraţia creşte, devenind un marker al carcinomului hepato-celular sau al tumorilor cu celule germinative; antigenul carcino-embrionar - este un antigen proteic şi un marker al tumorilor de tract gastro-intestinal sau respirator.
- antigene de histocompatibilitate (a se vedea în continuare).
Specificitate antigenică
Este determinată doar de determinanţii antigenici, nu de întreaga moleculă. Aceasta explică de ce 2 antigene au aceeaşi specificitate când au epitopi identici (chiar dacă restul celulei este diferită) sau 2 antigene sunt diferite când posedă epitopi diferiţi (chiar dacă restul moleculelor este identic).
Specificitatea de specie (specificitatea izo-antigenică)
Toţi membrii unei anumite specii posedă antigene specifice, care nu se găsesc la membrii altor specii.
Specificitatea de organ
Un individ prezintă antigene caracteristice de organ, ţesut (de exemplu: de cristalin, hepatic) care nu sunt prezente pe alte structuri ale individului.
Antigene heterofile
Sunt antigene ce se găsesc în ţesuturile membrilor aparţinând unor specii total diferite (de exemplu antigenele Forssman - care există la mamifere, reptile cu sânge rece, peşti, dar şi bacterii: Salmonella, Shigella, Neisseria, Clostridium; un alt exemplu este streptococul β-hemolitic grup A care are antigene comune, ca şi structură, cu cele ale muşchiului cardiac uman şi cu ţesutul conjunctiv uman).
Antigenele specifice celulare
Sunt denumite şi markeri antigenici de suprafaţă; pe baza lor este posibilă identificarea populaţiilor celulare.
Unul dintre antigenele prezente pe suprafaţa tuturor celulelor unui individ (ca şi parte a membranei celulare) este antigenul de histocompatibilitate; acest antigen nu diferă de la un organ la altul sau de la un ţesut la altul al aceluiaşi individ, dar diferă între indivizii aceleiaşi specii.
Antigenele de histocompatibilitate sunt codate genetic, de către 2 loci diferiţi de histocompatibilitate, localizaţi pe gene diferite (locii pentru sistemul major de compatibilitate sunt localizaţi pe cromozomul 6); pe lângă aceştia sunt recunoscuţi si loci pentru sistemul minor de histocompatibilitate (antigene minore de histocompatibilitate) care prezintă o imunogenicitate scăzută.
Clasificarea antigenică
a. din punct de vedere al organismului care recunoaşte structurile "non-self", antigenele pot fi clasificate ca şi: antigene autologe, allo-antigene sau xeno-antigene.
Antigenele autologe - se dezvoltă în funcţie de structura chimică sau modificările structurilor self, dar apar şi în tulburările sistemului imun, când dispare toleranţa faţă de structurile self, astfel transformându-se în structuri imunogenice; aceste condiţii induc un răspuns autoimun (patologie autoimună).
Allo-antigenele sau izo-antigenele - sunt prezente numai la anumiţi indivizi ai unei specii, fiind capabile să inducă producţie de izoantigene la alţi indivizi din aceeaşi specie (de exemplu antigenele sistemului OAB, antigenele de histocompatibilitate, markerii celulelor limfoide etc).
Xeno-antigenele aparţin diferitelor specii; aceste structuri sunt întotdeauna recunoscute ca şi "non-self".
b. din punct de vedere al claselor celulare care pot fi activate de către antigene, se disting: antigene timo-dependente şi antigene timo-independente.
Antigenele timo-dependente - sunt recunoscute de limfocitele Th; aceste antigene se găsesc larg răspândite în natură, de obicei fiind molecule ne-polimerizate.
Antigenele timo-independente - nu implică participarea limfocitelor T, fiind capabile să activeze direct limfocitele B; acest tip este reprezentat de molecule polimerizate, ce prezintă determinanţi antigenici repetitivi (de exemplu endotoxinele, polizaharidele din capsula pneumococului).
c. ţinând cont de calea utilizată de celulele fagocitare în procesarea antigenelor, există 3 tipuri:
- tipul I - prima clasă - antigenele nu suferă nici un fel de modificare moleculară; antigenele sunt expresate pe lanţul a al MHC (a se vedea reprezentarea schematică - fig. 12) al APC (celulelor prezentatoare de antigen).
- tipul II - clasa secundă - când antigenele sunt desfăşurate spaţial, pentru a se evidenţia epitopii.
- tipul III - clasa a treia - antigenele necesită a fi divizate în fragmente, de către celulele fagocitare, pentru a fi re-expuse pe suprafaţa celulelor ca şi fragmente de epitopi.
Superantigenele (SAG)
Reprezintă o familie de molecule, ce aparţin fie:
a. toxinelor bacteriene, sau
b. produşilor codaţi de genele retrovirale.
a. exotoxinele (de exemplu enterotoxina, toxina exfoliativă, a sindromului de soc toxic ale stafilococului aureus coagulazo (+) pe scurt stafilococului patogen, toxinele eliberate de unele tulpini ale streptococului piogenes de grup A, toxina eliberată de Clostridium perfringens) toate sunt capabile să dezechilibreze homeostazia sistemului imun.
S-a dovedit că, în general, pentru activarea extensivă a limfocitelor T este nevoie doar de cantităţi mici de toxine.
b. din această categorie, se pot menţiona: superantigenele limfocitelor minore (MLS-Minor Lymphocytes Superantigens) sau proteina N ce aparţine nucleocapsidei virusului rabiei.
Toate aceste superantigene stimulează un număr mare de limfocite T, inducând un lanţ de procese complexe în cadrul sistemului imun, cauzând sindromul şocului septic până la reacţii autoimune; dar în acelaşi timp aceste proprietăţi se pot folosi în beneficiul terapeutic la diferite patologii, cum ar fi: artrite, SIDA, patologia malignă, prin utilizarea caracterului imunomodulator al superantigenelor.
Replicarea celulelor T (sub influenţa superantigenelor) este acompaniată de o sinteză importantă de IL-2, IFN- şi alte citokine.
În cazul toxicităţii induse de superantigene, este implicat acelaşi proces de proliferare limfocitară, acompaniat de secreţie de citokine, leucotriene şi eliberare de alţi factori pro-inflamatori.
Toate aceste fenomene, stimulează într-o manieră pronunţată diferite tipuri celulare, conducând într-un final la imunosupresie şi şoc.
Proliferarea limfocitelor activate (indusă de superantigene) are nevoie de prezenţa de celule accesorii: limfocite B, monocite, macrofage, celule dendritice, celule timice. Toate acestea expresează pe suprafaţa lor molecule aparţinând clasei a II-a MHC (Complexului Major de Histocompatibilitate).
Clasa a II-a MHC constituie principalul receptor celular pentru superantigenele bacteriene, pentru antigenele clasice sau peptidele antigenice (procesate de APC- celulele prezentatoare de antigen); peptidele antigenice sunt fixate într-o cavitate formată de α şi β helix-ul structural al MHC clasa a II-a ; în cazul antigenelor neprocesate, acestea vor fi fixate de către MHC clasa a II-a , înafara situsului menţionat anterior.
Recunoaşterea superantigenelor de către limfocitele T
Legătura dintre superantigene şi moleculele clasei a II-a MHC este primul pas necesar pentru recunoaşterea antigenică; în acest mod ele se vor lega de limfocitele T; rezultă 2 proprietăţi ale superantigenelor:
- se pot lega de moleculele clasei a II-a MHC şi
- pot să activeze limfocitele T - rezultatul este un complex trimolecular, format din: TCR (receptorul celulei T) - SAG (superantigenele) - MCH II (clasa a II-a a Complexului major de Histocompatibilitate).
...................................
Fig. 12 - Prezentarea superantigenelor
