Este reglat de către interleukine şi antagoniştii lor.
Cei mai importanţi antagonişti sunt:IL-1ra şi un receptor solubil pentru TNF (sTNF) - amândoi capabili să anuleze efectele proinflamatoare induse de către interleukinele corespunzătoare.
Antagoniştii citokinelor sunt de două feluri:
- antagoniştii receptorilor, care se leagă de celule dar nu activează celula (IL-1ra)
- care acţionează prin legarea de citokină (sunt reprezentate de inhibitorii solubili serici ai citokinelor);
Alţi inhibitori ai citokinelor sunt: IL-10 (prezentată anterior), factorul de transformare a creşterii (TGF- - Transforming Growth Factor ), IFN-, IFN-, IFN- (interferă cu proliferarea celulelor imune), IL-13, IL-14.
Etapele inflamaţiei sunt următoarele:
- activarea macrofagelor care vor elibera citokine proinflamatoare (IL-6, IL-8, IL-1, TNF-) care vor activa în continuare alte imunocite, ce vor secreta alte citokine imunoreglatoare, cum sunt: IL-2, IL-4, IL-12, IFN- - inducând în continuare proliferarea şi diferenţierea limfocitelor;
- citokinele proinflamatorii induc de asemenea adeziunea PMN la celulele endoteliale, chemotaxia, vasodilataţie locală şi hiperpermeabilitatea vasculară.
- celulele inflamatorii activate pot produce alţi mediatori ai inflamaţiei, ce sunt responsabili de agresiunea tisulară (radicali liberi, leucotriene, PAF- Platelets Activating Factor).
Limfocitele Th produc cele mai potente citokinele imunoreglatoare şi proinflamatoare, astfel Th1 secretă: IL-2, IFN- iar Th2 secretă: IL-4, IL-5, IL-10.
Dacă este să considerăm tipurile de acţiune în decursul procesului inflamator, putem identifica:
- Citokine cu rol proinflamator
- Citokine cu rol imunoreglator
- Citokine cu ambe efecte proinflamatoare şi imunoreglatoare.
Citokinele proinflamatorii:
Sunt reprezentate de: IL-1, IL-6, IL-8, TNF.
Activarea lor se datorează prezenţei bacteriilor, virusurilor, paraziţilor etc.
Există mai multe tipuri celulare capabile să sintetizeze aceste citokine, cum sunt: celulele endoteliale stimulate, fibroblaştii, neutrofilele - ultimele sunt stimulate de alte citokine, de exemplu: TNF , TNF , IFN, GM-CSF etc.
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Este compus din două molecule proteice diferite: TNF (caşectina) şi TNF (limfotoxina).
Pentru aceste molecule există 2 tipuri diferite de receptori: TNF RI şi TNF RII; acestora le corespund 2 forme solubile: TNF RIs şi TNF RIIs, care modulează activitatea TNF în cursul răspunsului inflamator, inhibând sinteza de PgE2, care la rândul ei a fost indusă de TNF.
În general TNF acţionează ca un mediator proinflamator - pentru limfocite, monocite, macrofage, hepatocite, celule endoteliale şi celule aparţinând sistemului nervos central.
TNF - este sub control genetic - gena responsabilă este localizată pe cromozomul 6; induce proliferarea fibroblastică;
TNF - este sintetizat de limfocitele activate (de către LPS, IFN); induce o creştere a adeziunii celulare, mobilizare granulocitară, eliberarea de radicali liberi (din PMN şi macrofage); posedă activitate similară cu IFN, având efecte antitumorale şi antivirale;
Prezintă de asemenea o activitate pirogenică şi necrotizantă, fiind unul dintre agenţii şocului endotoxinic.
Împreună cu Il-1 şi IL-6 interferă cu sinteza proteinelor de fază acută, la nivel hepatocitar; una dintre acestea este proteina C de reacţie, care acţionează ca o opsonină (nespecific) stimulând fagocitoza.
Citokinele cu efect imunoreglator
Cele mai importante citokine cu efect imunoreglator sunt sintetizate de către limfocitele T şi sunt reprezentate de: IL-1 (sintetizată de Th1), IL-4, IL-5, IL-10 (de către Th2).
Alte citokine posedă o activitate mixtă, reprezentate de: IL-6, IL-8, IFN , IL-12, TGF, IL-2.
Interferonii (IFN)
Sunt citokine sintetizate de diferite celule, cum sunt: leucocitele (IFN α), fibroblaşti (IFN ) celule T activate şi celule NK (ce secretă IFN sau interferonul imun).
Pot fi subdivizaţi în 2 tipuri:
- tipul I ( reprezentat de IFN şi )
- tipul II - IFN .
Tipul I de interferon posedă proprietăţi antigenice diferite, având efecte imunoreglatoare, în funcţie de:
- doza de interferon şi momentul administrării antigenului; s-a demonstrat că in vivo, dacă se inoculează simultan interferonul şi antigenul, interferonul va avea efect imunosupresor, dar dacă întâi se administrează antigenul (pentru a sensibiliza organismul gazdă) ulterior administrându-se interferon, acesta din urmă va avea efect imunostimulator;
Efectele stimulatoare sunt direcţionate către:
- Limfocitele Tc, celulele NK şi macrofage, prin amplificarea expresiei FcR şi participarea macrofagelor la ADCC
- Sinteza de IL-1, IL-2, IL-6, IL-12 şi TNF;
Efectele antivirale şi antitumorale sunt reprezentate de: inhibarea proliferării celulare şi stimularea celulelor NK, Tc şi citotoxicitatea macrofagelor.
Tipul II de interferon (IFN ) are activitate antivirală, imunoreglatoare, inducând rezistenţa împotriva bacteriilor intracelulare (Mycobacterium, Listeria monocytogenes şi anumiţi paraziţi: Leishmania donovani, Toxoplasma gondii etc).
Toate aceste efecte au loc datorită activării macrofagelor (considerate APC-Antigen Presenting Cells) urmată de eliberarea de citokine imunoreglatoare şi creşterea producţiei de radicali liberi;
...................................
Fig. 28 - Activităţile induse de cele 3 tipuri de interferoni
...................................
Transforming Growth Factor (TGF)
Este o familie de citokine sintetizată de limfocitele T activate; este constituită din 2 factori: TGF şi TGF ; tipul este cel mai important, cu efecte fie inhibitoare, fie stimulatoare asupra celulelor ţintă; acesta modulează creşterea, diferenţierea şi activarea celulelor B, Th, Tc, NK şi LAK (Lymphokine Activated Killer cells).
Efectul imunosupresor în cursul expansiunii celulare în decursul răspunsului imun, este foarte important.
Colony Stimulating Factor (CSF)
Posedă diferite structuri, fiind codate de gene diferite, distincte, cu receptori celulari specifici; Sunt stimulate de activarea limfocitelor T, macrofagelor, celulelor epiteliale, celulele stromale timice etc, de asemenea şi infecţii bacteriene şi parazitare;
Pentru a fi stimulate, un rol important îl au mesagerii celulari secundari: Ca2+, IP3, cAMP, PCR/Proteina C de Reacţie;
Reprezentanţii acestei clase, sunt: GM-CSF, M-CSF şi G-CSF; receptorii specifici sunt reprezentaţi de proteine membranare, localizate pe diferite tipuri celulare: în cazul GM-CSF - receptorul GM-CSF R este localizat pe granulocite şi macrofage, în cazul G-CSF este localizat pe granulocite, iar în cazul M-CSF este localizat pe macrofage.
Efectele biologice sunt:
- reglarea hematopoiezei: GM-CSF, inducând diferenţierea şi proliferarea liniei mieloide,
- în acelaşi timp stimulează chemotaxia, adeziunea neutrofilelor şi fagocitoza.
M-CSF este produs de macrofagele activate, de celulele stromale, celulele epiteliale, fibroblaşti etc; acţionează asupra măduvei osoase hematogene, la nivelul celulelor mieloide, cu inducere secundară de diferenţiere şi proliferare a monocitelor mature şi macrofagelor; G-CSF stimulează diferenţierea şi proliferarea celulelor mieloide; este sintetizată de către macrofage, celule endoteliale şi fibroblaşti, sub influenţa stimulilor bacterieni şi sub influenţa anumitor citokine, cum sunt: IL-1, IL-3, Il-4, TNF, GM-CSF.
Prostaglandinele (Pg)
Sunt structuri sintetizate de toate tipurile celulare, care au fost supuse unui proces stimulator, la nivelul membranei citoplasmatice celulare; sunt sintetizate la nivel local, în cantităţi foarte mici, activitatea durează un timp foarte scurt, din cauza ratei crescute a catabolismului.
În situaţii normale, fosfolipidele membranare au o asemenea dispoziţie, care nu le permite să fie accesibile stimulilor din mediu; în situaţia în care aceşti stimuli cresc foarte mult, fosfolipidele membranare suferă modificări moleculare, astfel acidul prostanoic va fi transformat în acid arahidonic, care reprezintă un precursor al tuturor moleculelor de prostaglandine.
Sub acţiunea fosfolipazei A2, din fosfolipidele membranei celulare, rezultă acidul arahidonic, care se metabilează pe 2 căi: calea ciclooxigezaei (rezultând prostaglandinele şi TxA2), iar pe calea lipooxigenazei, rezultă leucotrienele (SRS-A/ Slow Reactive Substance of Anaphylaxis).
În funcţie de structura şi activităţile biologice, ele se diferenţiază în câteva clase: PgA, PgC, PgD, PgE, PgF, PgH, PgI; unele dintre acestea prezintă subclase, de exemplu, PgE1 şi PgE2.
Din punct de vedere funcţional, prostaglandinele posedă câteva efecte biologice deosebit de importante: imunoreglarea (la nivel muscular, al SNC, tractului digestiv şi respirator) şi modularea mediatorilor proinflamatori.
